В аниме "Госпожа Вампир по соседству" мы следим за судьбой старшеклассницы Акари Амано, которая потерялась в лесу, ведя расследование школьных байков. Её спасает девочка по имени Софи Твайлайт, которая оказывается вампиром. Акари, увидев, что Софи не является угрозой людям, становится её подругой и в скором времени переезжает жить к ней. Оказавшись вместе, девушки начинают узнавать друг о друге, погружаясь в повседневные заботы современной жизни. Софи, не нападая на людей, покупает необходимую кровь через интернет и привычные товары, а также поддерживает интересы, включая любимое аниме. По сюжету сериала, развивается их дружба и истории, сосредоточенные на том, как вампир и человек решают повседневные проблемы и вступают в общение с окружающими.